Концепция проведения валидации систем водоподготовки. Часть 1. Состав документации.

Смирнов В.Б., Сидорова Е.В., Якименко С.И., ЗАО НПК «Медиана-фильтр»

Правильное и точное оформление документации имеет первостепенное значение.

ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств»

Сегодня во всех отраслях промышленности для обеспечения стабильности, безопасности технологических решений и надлежащего качества продукции документально фиксируют качество, объем и завершенность каждой технологической стадии производства или строительства, начиная с процесса создания производства и заканчивая его эксплуатацией. Однако системы оборота документации, сопровождающей ввод в эксплуатацию технологических линий предприятия или его строительство, в разных отраслях значительно различаются. Так, наиболее детально в нашей стране проработана система документации по строительству. Системообразующим документом в этой сфере является свод правил СНиП 3.01.04-87 «Приемка в эксплуатацию законченных строительством объектов», к которому разработаны различные методические рекомендации, пособия и своды правил. При этом стоит отметить, что и тут, в связи с реформой технического регулирования и перспективой перехода на еврокоды, эта стройная система находится на редактировании.

В отечественной фармацевтической индустрии в настоящее время принято заимствование существующих западных стандартов и использование их в стандартах ГОСТ, ГОСТ Р, ГОСТ ИСО, фармацевтичес­ких статьях фармакопеи. К такому подходу можно относиться по-разному, но, в любом случае, он ведет к формированию принципов организации производства, понятных работникам фарминдустрии во всем мире.

На эту тему опубликован ряд национальных стандартов [1, 2], являющихся идентичными соответствующим стандартам ЕС. Тем самым отечественные фармпроизводители подтверждают готовность использовать уже разработанные и используемые в течение ряда лет подходы, принятые в других странах, на территории РФ.

В упомянутых документах приведены общие принципы организации производства и документооборота на предприятиях фармацевтической отрасли. Подробно рассмотрены также вопросы обеспечения качества и валидации технологических процессов и фармацевтических производств в целом.

Однако отсутствие готовых образцов форм и четкого перечня документов, необходимых для проведения валидации, привело к неразберихе при организации документооборота валидируемого объекта. До настоящего времени нет общепринятого подхода в этом вопросе. Такое состояние дел противоречит самой идее валидации, которая заключается в том, что сопроводительная документация должна иметь минимальный набор конкретных документов и их состав должен быть достаточен для документирования всех ситуаций, возникающих при валидации.

В связи с отсутствием в настоящее время общепринятого стандарта, регламентирующего документооборот при проведении валидации систем водоподготовки (СВП) , нами разработана концепция валидации СВП для фармацевтических предприятий и впервые представлена в открытой печати. Далее в настоящей статье будет раскрыта суть концепции и изложены основные принципы документирования процесса валидации.

Для того чтобы рассмотреть предлагаемую концепцию валидации СВП, необходимо определить содержание применяемых в настоящей статье терминов.

В нашей компании принята собственная трактовка основных терминов. Мы сохранили термин «валидация» , но используем его только для обозначения всего процесса целиком. Для отдельных стадий валидации используется термин «аттестация»: аттестация проекта – DQ, аттестация монтажа – IQ, аттестация функционирования – OQ, аттестация эксплуатации – PQ, аттестация процесса – PV (например, процесса санитарной обработки, процесса стерилизации и др.). Термин «квалификация» нами используется редко и обозначает только испытания (обычно заводские – FAT) отдельного оборудования, например, «квалификация дистиллятора», «квалификация парогенератора» и др. Все этапы и стадии валидации наглядно представлены на Рис.1.

Удобно оказалось использовать также производный от него термин – «валидаторы». Другие производные термины – «аттестаторы» («аттестующие») или «квалификаторы» («квалифицирующие») по-русски звучат не литературно.

Рис.1. Продолжительность стадий валидации СВП.

Поскольку валидация (кроме аттестации проекта) системы водоподготовки может начинаться согласно нормативным документам только после монтажа и пусконаладочных работ, то наше оборудование подвергается валидации в уже работающем состоянии. Останавливать после запуска систему водоподготовки категорически нельзя из-за возможной микробной контаминации. Поэтому аттестацию монтажа и функционирования мы объединили в одну стадию – аттестацию монтажа/функционирования – IQ / OQ , см. Рис.1.

Ниже приводим краткий глоссарий, содержащий термины, упоминаемые в этой статье.

Валидация – документированное подтверждение соответствия системы водоподготовки требованиям нормативной документации (прежде всего требованиям GMP) и требованиям технического задания на разработку. Валидация должна доказать, что СВП работает хорошо и стабильно и гарантированно производит воду согласно спецификации типа воды.

Актуализировать – вносить изменения, обновлять.

Аттестация – одна из стадий валидации.

Аттестация проекта – проверка и документированное подтверждение с помощью утвержденных протоколов того, что проект СВП соответствует действующим нормативным документам и заданию на проектирование.

Аттестация монтажа/функционирования – проверка и документирование с помощью утвержденных протоколов факта того, что система водоподготовки полностью соответствует документации, все узлы, компоненты, элементы установлены в соответствии с требованиями нормативной и технической документации и СВП работает в соответствии со своими функциональными характеристиками.

Аттестация эксплуатации – документированное доказательство того, что система водоподготовки работает устойчиво и производит воду, которая неизменно соответствует спецификации и требованиям Заказчика и не зависит от сезонных колебания качества исходной воды.

Аттестация процесса санитарной обработки СВП – проверка и документированное подтверждение с помощью утвержденных протоколов того, что методика санитарной обработки соответствует заданным требованиям, и ее использование действительно дает ожидаемые результаты.

Итоговый отчет о проведении валидации – документ, отражающий и оценивающий результаты всех аттестаций – проекта, монтажа/функциониро­вания, эксплуатации и процесса санитарной обработки СВП. Этот документ обеспечивает демонстрацию всей требуемой документацией факта того, что все протоколы аттестаций были выполнены, отклонения исправлены, а изменения необходимы и утверждены соответствующим образом. Итоговый отчет валидации содержит заключение об итогах валидации и выводы о дальнейшем режиме функционирования СВП.

Квалификация – практически полный синоним термина «аттестация», но используется обычно в отношении аттестации/квалификации отдельного оборудования, а не системы или процесса. Например, квалификация дистиллятора, квалификация генератора пара и проч.

Критерий приемлемости – условие, которое должно быть выполнено для успешного выполнения теста (пункта протокола).

Критерии приемочного контроля – заданные критерии оценки результатов мониторинга технологического процесса или проведения испытания. Удовлетворение таким критериям является обязательным.

Критический параметр – параметр, влияющий на качество продукта.

Основной план валидации – документ, который описывает политику, стратегию и методологию проведения валидации. В документе приводится план-график проведения валидации, перечисляются функциональные обязанности сотрудников и указываются основные принципы эффективной валидации.

Отклонение – любая ситуация, которая не соответствует полностью требованиям, предусмотренным пунктом протокола. Отклонение заносится в Лист отклонений, в котором прописываются необходимые действия по устранению отклонения. После выполнения этих действий тест, в котором были отклонения, проводится повторно. В случае отклонения от самой процедуры теста, тест следует повторить без изменения исходного тестового метода. Отклонение может инициировать также изменения (см. управление изменениями).

Протокол аттестации – перспективный (до выполнения) документально оформленный экспериментальный план, который при выполнении отражает результаты всех тестов (шагов, действий) аттестации и служит документированным свидетельством того, что цель аттестации достигнута. Протокол состоит из строго регламентированных действий с выбранными заранее критериями оценки (приемлемости) результатов и поясняющими инструкциями.

Риск – возможность ущерба.

Спецификация – документ, представляющий собой список оборудования, содержащий информацию о назначении оборудования и значения его основных характеристик; или документ, содержащий требования к материалам и продуктам, используемым или получаемым при производстве; а также документ, содержащий термины и определения, используемые в документации.

Cпецификация требований пользователя (техническое задание – ТЗ) - документ, составленный Заказчиком, подробно описывающий требования, которым должна соответствовать система водоподготовки. Разрабатывается с целью определения важных компонентов, критических параметров и функциональных возможностей, необходимых для того, чтобы Поставщик смог предусмотреть функционирование оборудования в соответствии с потребностями Заказчика наиболее экономичным способом.

Тест (пункт протокола) – описание какого-либо действия (испытания), предназначенного для проверки определенных параметров и измерения конкретных результатов.

Управление изменениями – формальная система, с помощью которой группа валидации изучает предложенные или фактические изменения в СВП или тестах протокола, обосновывает их целесообразность или определяет корректирующие действия и прогнозирует ожидаемые последствия. В зависимости от глубины изменений может потребоваться повторное проведение аттестации или отдельных тестов, на которые повлияло изменение. Весь процесс подробно документируется на Листе требуемых изменений.

Управление рисками – оценка риска и принятие решений по его предотвращению или минимизации ущерба.

Ущерб (вред) – любое отклонение от норм и требований.

Концепцию валидации СПВ можно сформулировать в следующих пунктах:

1.  Преемственность документов на всех этапах валидации. Преемственность заключается в том, что внутренняя структура различных видов аттестации идентична. Например, проведя аттестацию проекта ( DQ ) и заполнив протокол согласно стандартной методике испытаний (СМИ- DQ ), Вы без затруднений сможете корректно провести следующий этап валидации. Это обеспечивается тем, что набор документации, ее наименование и принципы заполнения на каждом этапе идентичны.

2.  Простота организации процесса валидации. Документооборот организован таким образом, что легко достичь полного понимания того, с чего начать валидацию, что происходит на данном этапе, зачем это происходит и что планируется на следующем этапе. Для этого разработаны план-график валидации и стандартные методики испытаний . План-график проведения валидации представлен в таблице №1 и содержится в документе «Основной план валидации». В нем перечислены стадии валидации; продолжительность каждой стадии; исходные документы, необходимые для проведения той или иной стадии валидации, и указан список результатов, которые должны быть получены.

3.  Рассмотрение процесса обучения персонала, проводящего валидацию, как часть процесса валидации СВП.

В литературе [3] принято выделять различные виды валидации : перспективная, сопутствующая, ретроспективная, повторная. В настоящей статье подразумевается проведение перспективной валидации, однако тот же комплект документации может быть использован и для проведения других перечисленных видов валидации СВП.

Таблица №1. План-график проведения испытаний.

Структура документооборота при валидации показана на рис. 2.

«РИС. 2»

Остановимся подробнее на назначении каждой стадии валидации и рассмотрим некоторые важные аспекты проведения валидации.

1. Аттестация проекта (Design Qualification – DQ). На этой стадии валидации проводится проверка и оценка проектной документации на соответствие принципам GMP и требованиям технического задания Заказчика.

2. Аттестация монтажа и функционирования (Installation Qualification/Operational Qualification – IQ/OQ) проводится в три этапа:

А) Проверка комплектности эксплуатационной документации . Этот этап аттестации должен подтвердить, что вся необходимая документация имеется в наличии.

Б) Аттестация монтажа . На этом этапе проводится оценка качества монтажа/установки технологического оборудования путем визуального осмотра. Аттестация монтажа должна подтвердить, что СВП соответствует спецификации технического задания и проекта.

В) Аттестация функционирования . На этом этапе проверяется работа технологического оборудования путем проведения тестирования оборудования и всех управляющих устройств в нормальном режиме эксплуатации. Аттестация функционирования должна подтвердить, что работа всех компонентов системы водоподготовки соответствует установленным требованиям. На этом этапе важно доказать, что все контрольные параметры СВП соответствуют критериям приемочного контроля, оборудование работает правильно и надежно при нормальном и при пиковом потреблении воды.

Во время аттестации монтажа/функционирования разрабатываются стандартные операционные процедуры – СОПы. Длительность стадии аттестации монтажа и функционирования (IQ/OQ) определяется временем, которого окажется достаточно для того, чтобы система водоподготовки была отрегулирована и стабилизирована. Обычно эта стадия длится 2-4 недели и может быть закончена, если система полностью стабилизирована и результаты анализа проб соответствуют спецификации.

3. Аттестация эксплуатации (Performance Qualification – PQ). На этом этапе проводится проверка и оценка надежности и эффективности эксплуатационных параметров технологического оборудования путем достаточно продолжительной пробной эксплуатации.

4. Аттестация процесса (Process Validation – PV). На этом шаге проводится проверка и оценка эффективности процессов, например, процессов санитарной обработки, стерилизации и др. Аттестация процесса проводится обычно во время проведения аттестации функционирования и аттестации эксплуатации.

5. Управление изменениями . Любые аттестационные испытания предназначены для проверки определенных параметров СВП. Все модификации оборудования, технологических процессов или порядка действий могут обусловить изменение параметров или повлиять на ожидаемые результаты. Поэтому любые изменения после валидации должны осуществляться под контролем. Управление изменениями должно производиться в соответствии с заранее установленной процедурой, изложенной в СОП по управлению изменениями.

6. Управление рисками. Согласно ГОСТ Р 52249-2009 «Для определения состава и объема работ по аттестации следует использовать подход, основанный на оценке рисков». Поскольку существует только само требование об анализе рисков, а обязательные методы не предлагаются, то для разработки валидационных испытаний и ведения соответствующей документации специалистами ЗАО «НПК Медиана-Фильтр» на основе опыта работы и анализа рекомендуемых методик разработан собственный метод анализа и управления рисками. Суть этого метода, а также доказательства его уместности и пригодности мы собираемся изложить в отдельной статье.

Методика документирования работ по валидации включает несколько основных положений:

- Процесс любой аттестации ( DQ , IQ / OQ , PQ или PV ) состоит, во-первых, в заполнении заранее подготовленного протокола (исключительно во время проведения работ), во-вторых, в оформлении результатов аттестации в виде отчета.

-  В протоколе содержится список тестов (испытаний) в конкретной последовательности. Для каждого теста (пункта протокола) подготовлены отдельные документы – инструкция («Приложение №1») по выполнению испытания и критерий приемлемости («Приложение №2») для однозначной оценки результата испытания.

- Как правильно провести каждую аттестацию и оформить все документы, описано в стандартной методической инструкции к каждому протоколу. В ней также указано, как правильно использовать все другие доступные документы текущей стадии валидации.

- При наличии отклонений их записывают на отдельный «Лист отклонений» и предлагают меры и сроки по их устранению. После выполнения этих мер тест, в котором были отклонения, проводится повторн .

- Валидация завершается после составления подробного заключительного отчета.

- Каждый документ имеет закрепленные реквизиты, это позволяет структурировать документооборот, и вести учет и хранение документов [4, 5]. В таблице №2 представлен пример перечня документации, сопровождающей валидацию системы водоподготовки.

Таблица №2. Пример перечня документации по валидации СВП.

- Как видно из таблицы №2, каждая стадия валидации комплектуется пакетом документов по одной и той же схеме. Для аттестации IQ / OQ предусмотрены некоторые дополнительные документы, отражающие специфику данного вида аттестации, например, «Проверка рабочей документации», «Калибровка КИП», «Перечень материалов и оборудования», «Перечень инструкций по эксплуатации и калибровке КИП» и др.

- Важнейшим условием успешного проведения валидации и получения достоверных выводов, кроме надлежащим образом разработанного документооборота, является обучение персонала. Для проведения валидации СВП требуется обучить персонал навыкам заполнения аттестационных протоколов, оформлению документов и правильному их хранению. Весь персонал, принимающий участие в валидации (независимо от степени участия), должен пройти обучение по выполнению задач, установленных аттестационными протоколами. Персонал должен быть обучен и обладать опытом по использованию измерительного оборудования и средств измерений. Подтверждением соответствия установленным требованиям должны служить протоколы обучения.

Темы обучения персонала:

Тема №1: «Основные аспекты проведения валидации СВП».

Тема №2: «Общие принципы документирования работ по валидации систем водоподготовки».

Тема №3: «Управление рисками, мониторинг и пределы предупреждения и принятия мер».

Авторы статьи предприняли попытку предложить свой вариант комплектования полного пакета документации по валидации СВП, а также изложили основные подходы по организации процедуры валидации СВП, однако надеемся на диалог с другими заинтересованными специалистами. Готовы, выслушав все замечания и предложения, продолжить работу в этом направлении.

Автором основных идей, прозвучавших в статье, и вдохновителем работ по разработке концепции процесса проведения и документирования валидации СВП фармацевтических предприятий считаем президента АСИНКОМ А. Е. Федотова. Выражаем ему свою благодарность за огромную проделанную работу, безукоризненную грамотность, умение увлечь за собой и координацию действий фармацевтического сообщества.  

Список литературы

1  ГОСТ Р52249-2009. Правила производства и контроля качества лекарственных средств.

2  ГОСТ Р 52537-2006. Производство лекарственных средств. Система обеспечения качества.

3  Береговых В.В., Пятигорская Н.В., Беляев В.В., Аладышева А.П., Мешковский А.П. Валидация в производстве лекарственных средств. –М: Издательский дом «Русский врач», 2010.-286 c .

4  ГОСТ 2.501-88. Единая система конструкторской документации. Правила учета и хранения.

5  ГОСТ Р 21.1003-2009 СПДС. Учет и хранение проектной документации.

(c) 2010 НПК "Медиана - фильтр"
Все права защищены.